Perindopril TOSILATE/INDAPAMIDE Teva 10 mg/2

PERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE TEVA est indiqué pour le traitement de l'hypertension artérielle essentielle, en substitution, chez les patients déjà contrôlés avec périndopril et indapamide pris simultanément à la même posologie.

Posologie Un comprimé de PERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE TEVA par jour en une prise quotidienne, de préférence le matin et avant le repas. Populations particulières Personnes âgées (voir rubrique 4.4) Chez les personnes âgées, la créatininémie doit être ajustée en fonction de l'âge, du poids et du sexe. Chez le sujet âgé, le traitement peut être instauré si la fonction rénale est normale et après prise en compte de la réponse tensionnelle. Insuffisance rénale (voir rubrique 4.4) En cas d'insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine inférieure à 60 m L/min), le traitement est contre-indiqué. Le suivi médical habituel comprendra un contrôle périodique de la créatinine et du potassium. Insuffisance hépatique (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2) En cas d'insuffisance hépatique sévère, le traitement est contre-indiqué. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité de PERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE TEVA chez les enfants et les adolescents n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible. PERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE TEVA ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents. Mode d’administration Voie orale.

LIEES AU PERINDOPRIL :

• hypersensibilité à la substance active ou à tout autre inhibiteur de l'enzyme de conversion,
• antécédents d'angio-œdème (œdème de Quincke) lié à la prise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion (voir rubrique 4.4),
• angio-œdème héréditaire ou idiopathique,
• deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6),
• association de PERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE TEVA à des médicaments contenant de l’aliskiren chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 m L/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).
• utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/valsartan. Le traitement par périndopril ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir rubriques 4.4 et 4.5).
• Traitement par circulation extra-corporelle entraînant un contact du sang avec des surfaces chargées négativement (voir rubrique 4.5),
• Sténose bilatérale importante de l'artère rénale ou sténose de l'artère rénale sur rein fonctionnellement unique, (voir rubrique 4.4). LIEES A L’INDAPAMIDE :
• hypersensibilité à la substance active ou aux autres sulfamides,
• insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine inférieure à 60 m L/min),
• encéphalopathie hépatique,
• insuffisance hépatique sévère,
• hypokaliémie, LIEES A PERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE :
• hypersensibilité à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. En raison du manque de données, PERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE TEVA ne doit pas être utilisé chez :
• les patients dialysés,
• les patients en insuffisance cardiaque décompensée non traitée.

Mises en garde spéciales COMMUNES AU PERINDOPRIL ET A L’INDAPAMIDE : Lithium L’utilisation de lithium avec l’association de périndopril et d’indapamide n’est généralement pas recommandée (voir rubrique 4.5). LIEES AU PERINDOPRIL : Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1). Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique. Médicaments épargneurs de potassium, suppléments en potassium ou substituts de sel contenant du potassium L'association de périndopril et de médicaments épargneurs de potassium, de suppléments potassiques ou de substituts de sel contenant du potassium n'est généralement pas recommandée (voir rubrique 4.5). Neutropénie/agranulocytose/thrombopénie/anémie Des cas de neutropénie/agranulocytose, de thrombopénie et d’anémie ont été rapportés chez des patients recevant des inhibiteurs de l’enzyme de conversion. Il est rare qu’une neutropénie survienne chez les patients ayant une fonction rénale normale et aucun autre facteur de risque. Le périndopril doit être utilisé avec une extrême prudence chez des patients présentant une maladie vasculaire du collagène, recevant un traitement immuno-suppresseur, de l’allopurinol ou du procaïnamide, ou une association de ces facteurs de risque, en particulier s’il existe une altération pré-existante de la fonction rénale. Certains de ces patients ont présenté des infections graves, qui, dans quelques cas, ne répondaient pas à une antibiothérapie intensive. Si le périndopril est utilisé chez de tels patients, une surveillance régulière de la numération des globules blancs est conseillée et les patients devront être prévenus de signaler tout signe d’infection (par exemple, mal de gorge, fièvre) (voir rubriques 4.5 et 4.8). Hypertension rénovasculaire Chez les patients atteints de sténose artérielle rénale bilatérale ou de sténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique traités par un IEC, le risque d’hypotension et d’insuffisance rénale est majoré (voir rubrique 4.3). Le traitement par diurétiques peut être un facteur contributif. Une perte de la fonction rénale peut survenir avec seulement des modifications mineures de la créatinine sérique, même chez les patients atteints de sténose artérielle rénale unilatérale. Hypersensibilité/angio-œdème Un angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traités par un inhibiteur de l'enzyme de conversion, dont le périndopril (voir rubrique 4.8). Ceci peut survenir à n’importe quel moment du traitement. Dans de tels cas, le périndopril doit être arrêté immédiatement et le patient doit être gardé sous surveillance jusqu'à disparition complète des symptômes avant son départ. Lorsque l'œdème n'intéresse que la face et les lèvres, l'évolution est en général régressive sans traitement, bien que les antihistaminiques se soient montrés utiles pour soulager les symptômes. L'angio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. En cas d’atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner une obstruction des voies aériennes, une prise en charge appropriée doit être immédiatement effectuée, par une solution d'adrénaline sous-cutanée à 1/1 000 (0,3 m L à 0,5 m L) et/ou des mesures assurant la libération des voies aériennes. La fréquence d’angio-œdèmes rapportés est plus élevée chez les patients noirs que chez les patients non-noirs. Les patients ayant des antécédents d’angio-œdème non lié à la prise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion peuvent présenter un risque accru d’angio-œdème sous inhibiteur de l'enzyme de conversion (voir rubrique 4.3). Un angio-œdème intestinal a été rarement signalé chez des patients traités par inhibiteur de l’enzyme de conversion. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ; dans certains cas, ce n’était pas précédé d’un angio-œdème facial et les taux de C-1 estérase étaient normaux. Le diagnostic a été effectué par un scanner abdominal, une échographie, ou lors d’une chirurgie et les symptômes ont disparu à l’arrêt de l’IEC. L’angio-œdème intestinal doit faire partie du diagnostic différentiel en cas de douleur abdominale chez un patient sous IEC. L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison du risque accru d’angio-œdème. Le traitement par sacubitril/valsartan ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de périndopril. Le traitement par périndopril nedoit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir rubriques 4.3 et 4.5). L’utilisation concomitante d’IEC avec les inhibiteurs de l’EPN (par exemple le racécadotril), les inhibiteurs de m TOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et les gliptines (par exemple linagliptines, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) peut entraîner un risque accru d’angio-œdème (p. ex. gonflement des voies aériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique 4.5). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d’un traitement par racécadotril, inhibiteurs de m TOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et les gliptines (par exemple linagliptine,

COMMUNES AU PERINDOPRIL ET A L’INDAPAMIDE Associations déconseillées

• Lithium : des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium et de sa toxicité ont été rapportées pendant l’administration concomitante de lithium avec des IEC. L’utilisation de périndopril associé à l’indapamide avec le lithium n’est pas recommandée, mais si l’association s’avère nécessaire, un contrôle attentif de la lithiémie devra être réalisé (voir rubrique 4.4). Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
• Baclofène : effet antihypertenseur augmenté. Surveiller la pression artérielle et adapter la posologie de l’antihypertenseur si nécessaire.
• Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (y compris l’acide acétylsalicylique ≥ 3 g/jour) : quand les IEC sont administrés simultanément à des AINS (tels que l’acide acétylsalicylique utilisé comme anti-inflammatoire les inhibiteurs de la COX-2 et les AINS non sélectifs), une atténuation de l’effet antihypertenseur peut se produire. L’utilisation concomitante d’IEC et d’AINS peut conduire à un risque accru d’aggravation de la fonction rénale, incluant un risque d’insuffisance rénale aiguë, et à une augmentation de la kaliémie, notamment chez les patients avec une altération pré-existante de la fonction rénale. L’association doit être administrée avec prudence, particulièrement chez les sujets âgés. Les patients doivent être correctement hydratés et des mesures doivent être prises pour contrôler la fonction rénale, en début de traitement, puis périodiquement. Associations à prendre en compte
• Antidépresseurs imipraminiques (tricycliques), neuroleptiques : effet antihypertenseur et risque d’hypotension orthostatique majorés (effet additif). LIEES AU PERINDOPRIL Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1). Médicaments entrainant une hyperkaliémie Bien que la kaliémie reste généralement dans les limites de la normale, une hyperkaliémie peut se produire chez certains patients traités avec le PERINDOPRIL/INDAPAMIDE TEVA. Certains médicaments ou certaines classes thérapeutiques peuvent augmenter le risque de survenue d’une hyperkaliémie comme : l’aliskiren, les sels de potassium, les diurétiques épargneurs de potasssium (par ex : spironolactone, triamtérène ou amiloride), les IEC, les ARA II, les AINS, les héparines, les immunosuppresseurs tels que la ciclosporine ou le tacrolimus et le triméthoprime et le cotrimoxazole (triméthoprime/ sulfaméthoxazole), le triméthoprime étant connu pour agir comme un diurétique épargneur de potassium comme l’amiloride. L’association de ces médicaments augmente le risque d’hyperkaliémie. Par conséquent, l’association de PERINDOPRIL/INDAPAMIDE TEVA avec les médicaments susmentionnés n’est pas recommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée, elle doit se faire avec précaution et être accompagnée d’une surveillance fréquente de la kaliémie. Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)
• Aliskiren: chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux, le risque d’hyperkaliémie, de dégradation de la fonction rénale et de morbi-mortalité cardiovasculaire augmente.
• Médicaments augmentant le risque d’angio-œdème
• L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison du risque accru d’angio-œdème (voir rubriques 4.3 et 4.4).
• Le traitement par sacubitril/valsartan ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de traitement contenant du périndopril. Le traitement contenant du périndopril ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir rubriques 4.3 et 4.4)
• L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteurs de m TOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et les gliptines (par exemple linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) peut entraîner un risque accru d’angio-œdème (voir rubrique 4.4).
• Traitements par circulation extra-corporelle : les traitements par circulation extra-corporelle entrainant un contact avec des surfaces chargées négativement, tels que la dialyse ou l’hémofiltration avec certaines membranes de haute perméabilité (ex. membranes de polyacrylonitrile) et l’aphérèse des lipoprotéines de faible densité avec le sulfate de dextran, sont contre-indiqués, en raison d’une augmentation du risque de réactions anaphylactoïdes sévères (voir rubrique 4.3). Si ce type de traitement est nécessaire, l’utilisation d’un autre type de membrane de dialyse ou d’une classe d’agent antihypertenseur différente doit être envisagée. Associations déconseillées
• Aliskiren : le risque d’hyperkaliémie, de dégradation de la fonction rénale et de morbi-mortalité cardiovasculaire augmente chez les patients autres que les diabétiques ou insuffisants rénaux (voir rubrique 4.4).
• Traitement associant un IEC avec un ARA II : il a été rapporté dans la littérature que chez les patients atteints d’athérosclérose diagnostiquée, d’insuffisance cardiaque ou chez les patients diabétiques ayant des lésions organiques, le traitement concomitant par IEC et ARA II est associé à une fréquence plus élevée d’hypotension, de syncope, d’hyperkaliémie et de dégradation de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) comparativement au traitement en monothérapie par une molécule agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone. Le double blocage (par ex., association d’un IEC avec un ARA II) doit être limité à des cas individuels et définis, avec une s

Compte tenu des effets respectifs de chacune des deux substances présentes dans l’association, sur la grossesse et l’allaitement, l’utilisation de PERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE TEVA n’est pas recommandée pendant le premier trimestre de la grossesse. PERINDOPRIL TOSILATE/ INDAPAMIDE TEVA est contre-indiqué pendant le deuxième et troisième trimestres de la grossesse. PERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE TEVA n’est pas recommandé pendant l’allaitement, c’est pourquoi une solution doit être envisagée, soit interrompre l’allaitement, soit interrompre le traitement par PERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE TEVA 10 mg/2,5 mg en prenant en compte l’importance de ce traitement pour la mère. Grossesse LIEE AU PERINDOPRIL L’utilisation d’IEC n’est pas recommandée pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation des IEC est contre-indiquée aux 2e et 3e trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4). Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif doit être débuté. L’exposition aux IEC au cours des 2e et 3e trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition à partir du 2e trimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nourrissons de mère traitée par IEC doivent être étroitement surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4). LIEE A L’INDAPAMIDE Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l’utilisation de l’indapamide chez la femme enceinte. Une exposition prolongée aux diurétiques thiazidiques pendant le troisième trimestre de la grossesse peut réduire le volume plasmatique maternel et le débit sanguin utéro-placentaire pouvant entraîner une ischémie fœto-placentaire et un retard de croissance. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de l’indapamide au cours de la grossesse. Allaitement PERINDOPRIL TOSILATE/INDAPAMIDE TEVA n’est pas recommandé au cours de l’allaitement. LIE AU PERINDOPRIL En raison de l’absence d’informations disponibles sur l’utilisation du périndopril au cours de l’allaitement, le périndopril n’est pas recommandé au cours de l’allaitement. Il est préférable d’utiliser d’autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l’allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré. LIE A L’INDAPAMIDE Il n’existe pas de données suffisantes sur l’excrétion de l’indapamide/métabolites dans le lait maternel. Une hypersensibilité aux produits dérivés du sulfonamide peut survenir, de même qu’une hypokaliémie. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. L’indapamide est étroitement lié aux diurétiques thiazidiques qui sont impliqués dans la réduction ou même la suppression de lait au cours de l’allaitement. L’utilisation de l’indapamide n’est pas recommandé au cours de l’allaitement. Fertilité LIEE AU PERINDOPRIL ET A L’INDAPAMIDE Les études toxicologiques sur la reproduction n’ont montré aucun effet sur la fertilité chez des rats femelles et mâles (voir rubrique 5.3). Aucun effet sur la fertilité humaine n’est attendu.

a. Résumé du profil de sécurité L'administration de périndopril inhibe l'axe rénine-angiotensine-aldostérone et tend à réduire la perte potassique provoquée par l’indapamide. Six pour cent des patients traités par périndopril/indapamide présentent une hypokaliémie (taux de potassium < 3,4 mmol/L). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les suivants :

• avec le périndopril : sensations vertigineuses, céphalées, paresthésies, dysgueusie, déficience visuelle, vertige, acouphènes, hypotension, toux, dyspnée, douleurs abdominales, constipation, dyspepsie, diarrhée, nausées, vomissements, prurit, rash, spasmes musculaires et asthénie.
• avec l’indapamide : hypokaliémie, réactions d’hypersensibilité, principalement dermatologiques, chez les sujets prédisposés aux réactions allergiques ou asthmatiques et aux rashs maculo-papuleux. b. Liste des effets indésirables sous forme de tableau Les effets indésirables suivants ont été observés au cours des essais cliniques et/ou depuis la mise sur le marché et sont classés selon les fréquences suivantes : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

| Affections musculo-squelettiques et systémiques | Spasmes musculaires | Fréquent | Fréquence indéterm

Symptômes L’effet indésirable le plus probable en cas de surdosage est l'hypotension, parfois associée à des nausées, vomissements, crampes, vertiges, somnolence, confusion mentale, oligurie pouvant aller jusqu'à l'anurie (par hypovolémie). Des désordres hydroélectrolytiques (hyponatrémie, hypokaliémie) peuvent survenir. Prise en charge Les premières mesures consistent à éliminer rapidement le ou les produit(s) ingéré(s) par lavage gastrique et/ou administration de charbon activé puis à restaurer l'équilibre hydroélectrolytique dans un centre spécialisé jusqu'à normalisation. Si une hypotension importante se produit, elle peut être combattue par la mise du patient en décubitus en position déclive. Si nécessaire, une perfusion IV de soluté isotonique de chlorure de sodium peut être administrée ou tout autre moyen d'expansion volémique peut être utilisé. Le périndoprilate, la forme active du périndopril, est dialysable (voir rubrique 5.2). 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES