Metformine Zentiva K.S. 500 mg

Traitement du diabète de type 2, en particulier en cas de surcharge pondérale, lorsque le régime alimentaire et l'exercice physique ne sont pas suffisants pour rétablir l’équilibre glycémique.

• Chez l'adulte, METFORMINE ZENTIVA K.S. peut être utilisé en monothérapie ou en association avec d'autres antidiabétiques oraux ou avec l'insuline.
• Chez l'enfant de plus de 10 ans et l'adolescent, METFORMINE ZENTIVA K.S. peut être utilisé en monothérapie ou en association avec l'insuline. Une réduction des complications liées au diabète a été observée chez des patients adultes diabétiques de type 2 en surcharge pondérale traités par la metformine en première intention, après échec du régime alimentaire (voir rubrique 5.1).

Posologie Adultes dont la fonction rénale est normale (DFG ≥ 90 m L/min) En monothérapie ou en association avec d'autres antidiabétiques oraux La posologie initiale habituelle est de 500 mg ou 850 mg de chlorhydrate de metformine, 2 à 3 fois par jour, administré pendant ou après un repas. Au bout de 10 à 15 jours, la posologie sera adaptée en fonction de la glycémie. Une augmentation progressive de la posologie peut permettre d'améliorer la tolérance gastro-intestinale. La dose maximale recommandée de chlorhydrate de metformine est 3 grammes par jour, en 3 prises distinctes. Si une substitution à un autre antidiabétique oral est envisagée, il convient d'arrêter la thérapeutique hypoglycémiante précédente, et de la substituer par la metformine à la posologie indiquée ci-dessus. En association avec l'insuline La metformine et l'insuline peuvent être associées afin d'obtenir un meilleur contrôle glycémique. La posologie initiale habituelle de chlorhydrate de metformine est de 500 mg ou 850 mg, 2 ou 3 fois par jour, et la posologie de l'insuline sera adaptée en fonction de la glycémie. Sujets âgés Compte tenu de la diminution éventuelle de la fonction rénale chez les sujets âgés, la posologie de la metformine doit être adaptée à la fonction rénale, et un contrôle régulier de celle-ci est nécessaire (voir rubrique 4.4). Insuffisance rénale Le DFG doit être évalué avant toute instauration de traitement par des produits contenant de la metformine et au moins une fois par an par la suite. Chez les patients dont l’insuffisance rénale risque de progresser et chez les personnes âgées, la fonction rénale doit être évaluée plus fréquemment, par exemple tous les 3 à 6 mois.

Population pédiatrique En monothérapie ou en association avec l'insuline

• METFORMINE ZENTIVA K.S. peut être utilisé chez l'enfant de plus de 10 ans et l'adolescent.
• La posologie initiale habituelle est de 500 mg ou 850 mg de chlorhydrate de metformine une fois par jour, administré pendant ou après un repas. Après 10 à 15 jours, la posologie doit être adaptée en fonction de la glycémie. Une augmentation progressive de la posologie peut permettre d'améliorer la tolérance gastro-intestinale. La dose maximale recommandée de chlorhydrate de metformine est de 2 g par jour, en 2 ou 3 prises. Mode d’administration Voie orale.

• Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
• Tout type d'acidose métabolique aiguë (telle que : acidose lactique, acidocétose diabétique).
• Pré-coma diabétique.
• Insuffisance rénale sévère (DFG < 30 m L/min).
• Affections aiguës susceptibles d'altérer la fonction rénale, telles que : déshydratation, infection sévère, choc.
• Maladie (en particulier maladie aiguë ou maladie chronique aggravée) pouvant entraîner une hypoxie tissulaire, telle que : insuffisance cardiaque décompensée, insuffisance respiratoire, infarctus du myocarde récent, choc.
• Insuffisance hépatique, intoxication alcoolique aiguë, alcoolisme.

Acidose lactique L'acidose lactique, une complication métabolique très rare mais grave, survient le plus souvent lors d’une dégradation aiguë de la fonction rénale, d’une maladie cardio-respiratoire ou d’un sepsis. Une accumulation de metformine se produit en cas de dégradation aiguë de la fonction rénale et augmente le risque d’acidose lactique. En cas de déshydratation (diarrhée ou vomissements sévères, fièvre ou diminution de l’apport en liquides), la metformine doit être temporairement arrêtée et il est recommandé de contacter un professionnel de la santé. Les médicaments pouvant fortement altérer la fonction rénale (tels que les antihypertenseurs, les diurétiques et les AINS) doivent être instaurés avec prudence chez les patients traités par metformine. D'autres facteurs de risque de survenue d’une acidose lactique sont une consommation excessive d'alcool, une insuffisance hépatique, un diabète insuffisamment contrôlé, une cétose, un jeûne prolongé et toutes affections associées à une hypoxie, ainsi que l’utilisation concomitante de médicaments pouvant provoquer une acidose lactique (voir rubriques 4.3 et 4.5). Les patients et/ou leurs soignants doivent être informés du risque d'acidose lactique. L'acidose lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, des crampes musculaires, une asthénie et une hypothermie suivie d'un coma. En cas de symptômes évocateurs, le patient doit arrêter la prise de metformine et consulter immédiatement un médecin. Le diagnostic biologique repose sur une diminution du p H sanguin (< 7,35), une augmentation du taux de lactates plasmatiques (> 5 mmol/L) ainsi qu’une augmentation du trou anionique et du rapport lactate/pyruvate. Patients atteints de maladies mitochondriales connues ou suspectées Chez les patients atteints de maladies mitochondriales connues, telles que l'encéphalopathie mitochondriale avec acidose lactique et épisodes semblables à des accidents vasculaires cérébraux (MELAS) et le diabète et la surdité héréditaires maternels (MIDD), la metformine n'est pas recommandée en raison du risque d'exacerbation de l'acidose lactique et de complications neurologiques susceptibles d'entraîner une aggravation de la maladie. En cas de signes et de symptômes évocateurs du syndrome MELAS ou de la MIDD après la prise de metformine, le traitement par la metformine doit être interrompu immédiatement et une évaluation diagnostique rapide doit être effectuée. Fonction rénale Le DFG doit être évalué avant l’instauration du traitement et régulièrement par la suite, voir rubrique 4.2. La metformine est contre-indiquée chez les patients présentant un DFG < 30 m L/min et doit être temporairement interrompue dans des situations pouvant altérer la fonction rénale, voir rubrique 4.3. Fonction cardiaque Les patients souffrant d’insuffisance cardiaque présentent un plus grand risque d’hypoxie et d’insuffisance rénale. Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque chronique stable, la metformine peut être utilisée si un contrôle régulier de la fonction cardiaque et rénale est réalisé. La metformine est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance cardiaque aiguë et instable (voir rubrique 4.3). Administration de produits de contraste iodés L’administration intravasculaire de produits de contraste iodés peut provoquer une néphropathie induite par le produit de contraste qui entraînera une accumulation de metformine et une augmentation du risque d’acidose lactique. La metformine doit être arrêtée avant ou au moment de l’examen d'imagerie et ne doit être reprise qu’après un délai minimum de 48 heures, à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable, voir rubriques 4.2 et 4.5. Interventions chirurgicales La metformine doit être interrompue au moment de l’intervention chirurgicale sous anesthésie générale, rachidienne ou péridurale. Le traitement ne peut être repris que 48 heures au moins après l’intervention chirurgicale ou la reprise de l'alimentation orale, et à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable. Population pédiatrique Un diagnostic de diabète de type 2 doit être confirmé avant d’instaurer un traitement par metformine. Aucun effet de la metformine sur la croissance et la puberté n'a été détecté au cours des études cliniques contrôlées d'une durée d'un an, mais aucune donnée à long terme sur ces points spécifiques n'est disponible. De ce fait, une surveillance attentive des effets de la metformine sur ces paramètres chez les enfants traités par metformine, particulièrement chez des enfants pré-pubères, est recommandée. Enfants âgés de 10 à 12 ans Seuls 15 sujets âgés de 10 à 12 ans ont été inclus dans les études cliniques contrôlées menées chez l'enfant et l'adolescent. Bien que l'efficacité et la tolérance de la metformine chez ces enfants ne diffèrent pas de celles observées chez les enfants plus âgés et les adolescents, une prudence particulière est recommandée lors de la prescription chez des enfants âgés de 10 à 12 ans. Autres précautions Tous les patients doivent poursuivre leur régime alimentaire, avec une répartition régulière de l'apport glucidique au cours de la journée. Les patients en surcharge pondérale doivent poursuivre leur régime hypocalorique. Les analyses biologiques habituelles pour la surveillance du diabète doivent être effectuées régulièrement. La metformine peut réduire les taux sériques de vitamine B12. Le risque de faibles taux de vitamine B12 augmente avec la dose, la durée du traitement et/ou chez les patients présentant des facteurs de risque pouvant causer une carence en vitamine B12. En cas de suspicion de carence en vitamine B12 (par exemple, en cas d’anémie ou de neuropathie), les taux sériques de vitamine B12 doivent être contrôlés. Une surveillance régulière peut être nécessaire chez les patients à risque de carence en vitamine B12. Le traitement par metformine doit être poursuivi tant qu’il est toléré et qu’il n’y a pas de contre-i

Associations déconseillées Alcool Une intoxication alcooliqueest associée à un risque majoré d'acidose lactique, en particulier en cas de jeûne, de malnutrition ou d’insuffisance hépatique. Produits de contraste iodés La metformine doit être arrêtée avant, ou au moment de l’examen d'imagerie et ne doit être reprise qu’après un délai minimum de 48 heures, à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable, voir rubriques 4.2 et 4.4. Associations faisant l'objet de précautions d’emploi Certains médicaments peuvent altérer la fonction rénale, augmentant ainsi le risque d'acidose lactique, par exemple les AINS, y compris les inhibiteurs de la cyclo-oxygénase (COX) II, les inhibiteurs de l’ECA, les antagonistes du récepteur de l'angiotensine II et les diurétiques, en particulier les diurétiques de l'anse. Lors de l’introduction ou de l'utilisation de tels produits en association avec la metformine, une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire. Médicaments avec une activité hyperglycémique intrinsèque (par exemple, glucocorticoïdes [en utilisation locale ou par voie systémique] et sympathomimétiques) Des contrôles plus fréquents de la glycémie peuvent s’avérer nécessaires, en particulier au début du traitement. Le cas échéant, adapter la posologie de la metformine au cours du traitement en fonction du médicament concerné et lors de l'arrêt de celui-ci. Transporteurs de cations organiques (TCO) La metformine est un substrat des deux transporteurs TCO1 et TCO2. La co-administration de metformine avec

• Les inhibiteurs des TCO1 (tels que le vérapamil) peut réduire l'efficacité de la metformine.
• Les inducteurs des TCO1 (tels que la rifampicine) peut augmenter l'absorption gastro-intestinale et l'efficacité de la metformine.
• Les inhibiteurs des TCO2 (tels que la cimétidine, le dolutégravir, la ranolazine, le triméthoprime, le vandétanib, l'isavuconazole) peut diminuer l'élimination rénale de la metformine et entraîner ainsi une augmentation de la concentration plasmatique de metformine.
• Les inhibiteurs des TCO1 et des TCO2 (tels que le crizotinib, l'olaparib) peut altérer l'efficacité et l'élimination rénale de la metformine. La prudence est donc recommandée, surtout chez les patients présentant une insuffisance rénale, lorsque ces médicaments sont co-administrés avec la metformine, car la concentration plasmatique de metformine peut augmenter. Si nécessaire, l’adaptation posologique de la metformine peut être envisagée car les inhibiteurs/inducteurs des TCO peuvent altérer l'efficacité de la metformine.

Grossesse Une hyperglycémie non contrôlée dans la période périconceptionnelle et pendant la grossesse est associée à un risque accru d’anomalies congénitales, de fausse-couche, d’hypertension artérielle gravidique, de prééclampsie et de mortalité périnatale. Il est important de maintenir la glycémie à un niveau le plus proche possible de la normale tout au long de la grossesse afin de réduire le risque d’effets indésirables liés à l’hyperglycémie pour la mère et son enfant. La metformine traverse le placenta avec des taux pouvant atteindre les concentrations maternelles. Un grand nombre de données chez la femme enceinte (plus de 1000 cas exposés) issues d’une étude de cohorte basée sur un registre et de données publiées (méta-analyses, études cliniques et registres) n'indiquent aucune augmentation du risque d'anomalies congénitales ni de la toxicité fœtale/néonatale après une exposition à la metformine dans la période périconceptionnelle et/ou pendant la grossesse. Les données quant aux effets de la metformine sur les résultats à long terme relatifs au poids des enfants exposés in utero sont limitées et peu concluantes. La metformine ne semble pas affecter le développement moteur et social des enfants exposés pendant la grossesse jusqu’à l’âge de 4 ans, bien que les données sur les résultats à long-terme soient limitées. Lorsqu’elle est cliniquement justifiée, l’utilisation de la metformine peut être envisagée pendant la grossesse et dans la période périconceptionnelle comme traitement d'appoint ou comme alternative à l'insuline. Allaitement La metformine est excrétée dans le lait maternel humain. Aucun effet indésirable n'a été observé chez des nouveau-nés/nourrissons allaités. Néanmoins, seules des données limitées sont disponibles, l'allaitement n'est donc pas recommandé lors d'un traitement par metformine. Une décision quant à l'interruption de l'allaitement doit être prise, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement et du risque potentiel d'effets indésirables pour l'enfant. Fertilité La fertilité des rats mâles ou femelles n'a pas été affectée par la metformine administrée à des doses aussi élevées que 600 mg/kg/jour, ce qui représente environ 3 fois la dose humaine journalière maximale recommandée, en se basant sur les comparaisons des surfaces corporelles.

A l’instauration du traitement, les effets indésirables les plus fréquents sont des nausées, des vomissements, une diarrhée, des douleurs abdominales et une perte d'appétit qui disparaissent spontanément dans la plupart des cas. Pour les éviter, il est recommandé de prendre la metformine en 2 ou 3 doses quotidiennes et d'augmenter lentement les doses. Les effets indésirables suivants peuvent survenir sous traitement par metformine. Les fréquences sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquent

• Diminution/carence en vitamine B12 (voir rubrique 4.4). Très rare
• Acidose lactique (voir rubrique 4.4). Affections du système nerveux Fréquent
• Perturbation du goût. Affections gastro-intestinales Très fréquent
• Troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales et perte d'appétit. Ces effets indésirables surviennent le plus souvent lors de l'instauration du traitement et disparaissent spontanément dans la plupart des cas. Pour les prévenir, il est recommandé d'administrer la metformine en 2 ou 3 prises quotidiennes, pendant ou après un repas. Une augmentation progressive de la dose peut également permettre d'améliorer la tolérance gastro-intestinale. Affections hépatobiliaires Très rare
• Cas isolés d'anomalies des tests de la fonction hépatique ou hépatite réversibles à l'arrêt du traitement par metformine. Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très rare
• Réactions cutanées à type d'érythème, prurit, urticaire. Population pédiatrique Dans les données publiées et post-commercialisation ainsi que dans les études cliniques contrôlées menées dans une population pédiatrique d'effectif limité, âgée de 10 à 16 ans et traitée pendant un an, les événements indésirables rapportés étaient similaires à ceux rapportés chez les adultes en termes de nature et de sévérité. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr.

Il n'a pas été observé d'hypoglycémie même avec des doses de chlorhydrate de metformine atteignant 85 g. Toutefois, une acidose lactique est survenue dans ces situations. Un surdosage important de metformine ou l'existence de risques concomitants peuvent entraîner une acidose lactique. L'acidose lactique constitue une urgence médicale et doit être traitée en milieu hospitalier. Le traitement le plus efficace est l'élimination des lactates et de la metformine par hémodialyse. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES